S5 показали вместе с A5 на автосалоне в Женеве 6 марта 2007 года, с V8 4.2 FSI на 260 кВт (354 PS) и 440 Нм. Кабриолет пошёл в производство в начале 2009 года с V6 3.0 TFSI с компрессором, Sportback получил тот же двигатель, а после обновления 2011 года все S5 имели его на 245 кВт (333 PS).
Следующее поколение показали 2 июня 2016 года с турбированным 3.0 TFSI на 260 кВт (354 PS) и восьмиступенчатым автоматом, Sportback вышел 8 сентября 2016 года. В 2024 году S5 заняла кузова седан и Avant вместо S4 на базе A4, с V6 3.0 TFSI на 270 кВт (367 PS) и 550 Нм.