El S5 se presentó junto con el A5 en el Salón de Ginebra el 6 de marzo de 2007, con un V8 4.2 FSI de 260 kW (354 PS) y 440 Nm. El cabriolet entró en producción a principios de 2009 con un V6 3.0 TFSI con compresor, el Sportback usó el mismo motor, y tras la renovación de 2011 todos los S5 lo llevaron con 245 kW (333 PS).
La siguiente generación se presentó el 2 de junio de 2016 con un 3.0 TFSI turbo de 260 kW (354 PS) y un automático de ocho velocidades; el Sportback llegó el 8 de septiembre de 2016. En 2024 el S5 asumió las carrocerías berlina y Avant en lugar del S4 basado en el A4, con un V6 3.0 TFSI de 270 kW (367 PS) y 550 Nm.